1965年1月，于敏带领30位科研人员，携带着所有预研成果和资料，来到二机部九院理论部，打响了突破氢弹原理的攻坚战。不久之后，于敏被任命为理论部副主任。

此时的理论部，一方面沉浸在前一年原子弹爆炸成功的喜悦中，士气锐不可当；另一方面，他们又面临着突破氢弹原理的新一轮艰巨挑战。

到1965年8月，理论部虽热情很高，却“办法不多”，颇有“山重水复疑无路”之感。部领导提出“两步走”战略，并决定主力留守北京，于敏和13室大部分人员赴上海华东计算技术研究所，利用当时先进的J501计算机，开展百万吨级加强型原子弹优化设计。

于敏等人当时在上海的任务，原本是提高原子弹的威力，但谁也没想到，这次上海之行却成了氢弹原理的突破口。

9月27日，于敏一行抵达上海嘉定。10月13日起，于敏在科研工作之余，做了为期两周的系列学术报告，他从炸药爆炸开始，在内爆动力学、中子扩散、热核反应动力学、辐射流体力学等有关现象和规律基础上，结合加强型模型的实际，对全部发展过程和各阶段的特征物理量进行了系统分析，目的是帮助这支年轻的队伍加强基础研究。

正所谓“温故知新，教学相长”，于敏自己也在这一过程中厘清了一些长久困扰他的问题。他决定利用原子弹的能量来引爆氢弹！同时，他认为要有效利用原子弹的能量，必须选用性能合适的材料和结构，抑制破坏因素，促进起好作用的物理因素的发展。

1965年10月29日傍晚，于敏和时任13室副主任的蔡少辉在稻田间散步。于敏向蔡少辉详细说了自己的想法，蔡少辉听完很兴奋，当即表示“马上动手干吧”。于敏则是一贯的深思熟虑，表示“先算两个模型看看。一个比较理想，另一个比较接近实际……”

11月1日晚，华东计算所J501机房，计算机滴滴作响，纸带缓缓输出令人兴奋的数字——第一个模型结果如于敏所料，振奋人心。兴奋之余，他们临时加算了一个材料比例不同的模型，结果也不坏；隔天，另一个模型计算也取得完美结果。两类共三个模型表明：只要能驾驭原子弹的能量，就能设计出百万吨级氢弹。随后，于敏给一同出差的同事们做了报告。大家被他的逻辑和论据折服，一扫之前的低迷士气。

大家决定，在原先部署的加强弹优化设计任务之外，抽调一部分人员配合于敏另辟一条突破氢弹的原理和技术路径。在于敏领导下，新原理小组日以继夜地提出问题、解决问题，逐步形成了完整的氢弹物理设想方案。

当于敏再次报告这一方案和完整氢弹物理图像时，全场沸腾，有人高喊“老于请客”。于敏欣然应允，在上海嘉定请大家吃了一顿肥羊大面。

11月下旬，邓稼先闻讯赶来，原打算只留三天，听于敏他们的介绍后，笑得合不拢嘴，又多留了两天。随后，邓稼先把方案带回北京。没几天于敏也奉命回北京汇报了氢弹原理理论方案。

此次出差历时百日，被誉为中国核武器史上著名的“百日会战”。于敏在其中发挥了关键作用，但他多次拒绝“中国氢弹之父”的称谓，坚信这一成就是集体智慧的结晶。