20世纪60年代初，粒子物理学科发展迅速。此时也是周光召从事科研工作最具创造力时期。他的大多数工作都紧随国际粒子物理学前沿发展，与盖尔曼、南部阳一郎(Y. Nambu)、费曼等活跃在前沿的一批杰出物理学家的关注点相同(盖尔曼和南部正是因在此时期做出的相关杰出工作，后来分别获得诺贝尔物理学奖)。然而，当得知中国原子弹研制需要人才后，周光召带头主动请缨，决定立即回国。1961年2月底，周光召回国担任二机部九院理论部第一副主任，与彭桓武、邓稼先等一批科学家一起，进入中国原子弹研究核心部门。从周光召曾在前苏联《实验与理论物理》杂志上发表的文章可知，在1961年2月27日连续投出两篇论文后，他便放下手中所有研究工作，放弃自己热爱的理论物理和有望取得突破的高能粒子物理前沿研究，回到北京参与到原子弹的研制工作中。以至于1961年5月18日投送到《实验与理论物理》杂志上发表的另外两篇论文，是由他的合作者整理后投稿的，甚至连他自己都不知道。此后近二十年，周光召一直隐姓埋名，停止在学术期刊发表学术论文。

周光召回国前，中国的原子弹研制曾一度陷入困境。理论计算表明，炸药爆炸后在内爆过程中产生的压力总是小于在原子弹设计初期苏联专家留下的教学模型框图。中国科学家历时一年多，经历9次繁琐计算后还是得不到与苏联专家一致的数据。彭桓武请周光召复查之前的计算数据。周光召仔细地检查9次计算结果后认为计算没有问题，怀疑苏联专家数据的可靠性。他从炸药能量利用率着手，求出炸药所做出的最大功，从理论上证明用特征线法所做计算结果的正确性，从而证明苏联专家数据是不正确的，结束了近一年的争论，使得中国原子弹研制继续向前推进。随后，中国科学家逐步获得原子弹爆炸过程的清晰物理规律，原子弹设计工作得以全面展开，于1963年底交出包括结构、尺寸和材料的理论设计模型，然后经过工程设计、部件加工、实验室中各种冷试验、装置组装、核装置运往试验场进行热试验。1964 年 10 月 16 日，中国第一颗原子弹爆炸成功。之前鲜有人知道，周光召在原子弹理论设计中发挥的关键作用。正如当年在周光召带领下参与核武器研制工作的孙清和在他2009 年撰写的一篇回忆文章中写到：“现在看来，如果没有1961年的周光召回国参加我国核武器的理论研究，我们的第一颗原子弹的进程，可能要推迟至少1—2年，甚至2—3年。”6) 孙清和还特别强调：“从历史的角度及我个人的亲历看，我国核武器研制历史充分证明了周光召在我国第一颗原子弹理论突破，研制与实验过程中的作用是无人替代的。他为了我国国防事业而做出了牺牲他原本热爱的物理专业，以至于可能丢掉世界诺贝尔奖也是值得的。”